Quatre patients ont reçu le vaccin au centre de recherche Kaiser Permanente à Seattle, Washington, rapporte l'agence de presse Associated Press.
Le vaccin ne peut pas causer le Covid-19 mais contient un code génétique inoffensif copié sur le virus qui cause la maladie.
Selon les experts, il faudra encore de nombreux mois pour savoir si ce vaccin, ou d'autres également en recherche, fonctionnera.
La première personne à recevoir le vaccin lundi était une mère de deux enfants âgée de 43 ans de Seattle.
"C'est une occasion extraordinaire pour moi de faire quelque chose", a déclaré Jennifer Haller à AP.
Les scientifiques du monde entier accélèrent la recherche.
Et ce premier essai sur l'homme, financé par le National Institutes of Health, élude une vérification qui serait normalement effectuée - s'assurer que le vaccin peut déclencher une réponse immunitaire chez les animaux.
Mais la société de biotechnologie à l'origine de ces travaux, Moderna Therapeutics, affirme que le vaccin a été fabriqué selon un procédé éprouvé.
Dr John Tregoning, expert en maladies infectieuses à l'Imperial College de Londres, au Royaume-Uni, a déclaré que ce vaccin utilise une technologie préexistante.
"Il a été fabriqué selon des normes très élevées, en utilisant des choses dont nous savons qu'elles sont sans danger pour l'homme et les personnes participant à l'essai seront très étroitement surveillées".
"Oui, c'est très rapide - mais il s'agit d'une course contre le virus, et non pas les uns contre les autres en tant que scientifiques, et cela se fait au bénéfice de l'humanité".
Les vaccins typiques contre les virus, comme la rougeole, sont fabriqués à partir d'un virus affaibli ou tué.
Mais le vaccin à ARNm-1273 n'est pas fabriqué à partir du virus qui cause le Covid-19.
Il comprend plutôt un court segment de code génétique copié à partir du virus que les scientifiques ont pu fabriquer en laboratoire.
On espère ainsi renforcer le système immunitaire de l'organisme pour qu'il puisse combattre la véritable infection.
Les volontaires ont reçu différentes doses du vaccin expérimental.
Ils recevront chacun deux piqûres au total, à 28 jours d'intervalle, dans le muscle du bras supérieur.
Mais même si ces premiers tests de sécurité se déroulent bien, il faudra attendre 18 mois avant qu'un vaccin potentiel ne soit disponible pour le public.